מסות מדיאסטינליות בכלבים ובחתולים

מאת: דר' אורנה קריסטל

מומחית לאונקולוגיה וטרינרית

Diplomate American College of Veterinary Internal Medicine (oncology)

 


תקציר הרצאה מכנס של "חוות דעת", בית ברל, מרץ 2008

 

 
הרווח בין שקי הפלאורה הימני והשמאלי יוצר את המדיאסטינום, שנמצא פחות או יותר באמצע. המדיאסטינום נחלק ל-3 חלקים: קרניאלי, אמצעי וקאודלי.

המדיאסטינום הקרניאלי הוא החלק הקרניאלי ללב ומכיל את הושט, טרכאה, וה-cranial vena cava בחלקו הדורסאלי. החלק הונטרלי מכיל בלוטות לימפה, כלי דם ואת הטימוס בחיות צעירות. 

הגורמים השכיחים ביותר למסה במדיאסטינום הקרניאלי (להלן CMM) הם גידולים סרטניים כשלימפומה ובשכיחות נמוכה בהרבה טימומה הן האבחנות הנפוצות ביותר. גידולים הרבה פחות נפוצים כוללים קרצינומות אקטופיות של בלוטת התריס, כימודקטומה, סרקומות, ליפומות, וגידולים נדירים נוספים. סרקומות של הצלע או הסטרנום יכולות לעיתים להיראות בצילום כמסה מדיאסטינלית. מסות ממקור לא נאופלסטי הן נדירות וכוללות branchial cysts, גרנולומות ואבססים. ההרצאה תעסוק בעיקר בלימפומה וטימומה, כיצד ומדוע חשוב להבדיל ביניהן.

 

סימנים קליניים וממצאי בדיקה פיזיקלית

הסימנים נחלקים לסימנים הספציפיים לנוכחות המסה בבית החזה ולסימנים לא ספציפיים.

הסימנים הספציפיים כוללים:

1) שיעול, טכיפנאה או דיספנאה.

2) רגורגיטציה או דיספגיה יכולות לנבוע מחסימה מכנית של הושט ע"י המסה, או כתוצאה ממגהאזופגוס.

3) precaval syndrome יכול להתפתח כתוצאה מחסימה של כלי דם ולימפה בתוך בית החזה המובילה לבצקת בראש, צוואר והרגליים הקדמיות.

4) עמעום בקולות הלב והריאה באוסקולטציה. הלב יכול להשמע יותר דורסלית וקאודלית מהמיקום הנורמאלי שלו בשל דחיקה שלו ע"י המסה.

5) ירידה בגמישות בית החזה בחתולים ובכלבים קטנים (incompressible thorax).


סימנים קליניים לא ספציפיים נובעים מהשפעה סיסטמית של המחלה, או מסינדרומים פרהנאופלסטים וכוללים:

1) חולשה -  יכולה להיות סימפטום של MG, או כתוצאה מפולימיוזיטיס פרהנאופלסטי.

2) ירידה בתיאבון וירידה במשקל.

3) PU/PD יכול להגרם בגלל היפרקלצמיה פהרהנאפלסטית.

4) exfoliative dermatitis הינו סינדרום פרהנאופלסטי בחתולים עם טימומה המתבטא באלופציה לא פרוריטית וסבוראה.

5) מחלות אוטואימוניות משניות מופיעות כסינדרום פרהנאופלסטי של טימומה עקב פגיעה בפעילות הלימפוציטים ושיבוש פעילות מערכת החיסון ע"י הגידול. יכולות להיות מיאסטניה גראביס (MG), פולימיוזיטיס, דרמטיטיס בחתולים, אנמיה המוליטית ואובאיטיס.

6) ממצאים נוספים בבדיקה הפיזיקלית יכולים להעלות חשד ללימפומה למשל הגדלת בלוטות לימפה פריפריאליות, הגדלת טחול, או כבד ועוד, אבל ה-CMM בהחלט יכולה להיות המיקום היחידי של המחלה.

 

חשוב מאוד להגיע לאבחנה בין לימפומה וטימומה (ובין לימפומה לכל סוג גידול אחר במדיאסטינום) משום שהטיפול והפרוגנוזה שונים מאוד. מכאן ואילך נתמקד בדרכים לאבחן ולעשות בירור (staging) של שתי המחלות.

 

Signalment

לימפומה - כלבים בגיל בינוני עד מבוגר, אך בהחלט מופיעה גם בכלבים צעירים. סיכון גבוה יותר בבוקסר, גולדן רטריבר ורועה גרמני. אין הבדלי שכיחות בין המינים.

טימומה - מופיעה בכלל בכלבים מבוגרים עם גיל ממוצע של 10 שנים ונדירה בצעירים. אין עליה בסיכון בגזעים מסויימים ואין הבדלי שכיחות בין המינים.

 

הדמיה

1) צילומי רנטגן בד"כ יעשו בשלב מוקדם של האבחון. בצילומים ניתן לראות מסות בגדלים שונים במדיאסטינום הקרניאלי. בכלבים או חתולים עם טימומה ו-MG יתכן ונראה מגהאזופגוס. בשני סוגי הגידולים יתכן pleural effusion משני.  

2) אולטרהסאונד- לימפומות הן בד"כ בעלות מראה הומוגני והיפואקואי באולטרהסאונד. מאידך טימומות הן לרוב בעלות אקוגניות מעורבת ויכולות להכיל חללים ציסטיים. האולטרהסאונד הוא הכלי השימושי ביותר להנחית אספירציה או ביופסיה. ניתן להעזר באולטרהסאונד גם להעריך את מידת הפולשנות של המסה לכלי דם ראשיים בבית החזה ובכך כבר לקבל מושג האם המסה ניתנת להסרה כירורגית (מידע רלבנטי רק עבור טימומה). מומלץ תמיד גם לעשות אולטרהסאונד של הבטן באותו זמן כי יתכן ונראה ממצאים נוספים בבטן המחשידים ללימפומה כגון הגדלת בלוטות לימפה, הסננה אופיינית לטחול ועוד. זאת בניגוד לטימומות ששולחות גרורות רק לעיתים נדירות ביותר ולכן נצפה לראות אולטרהסאונד בטן תקין.  

3) CT - באנשים מבוצע כאשר יש חשד או מסה ודאית במדיאסטינום בצילומי חזה. בחיות קטנות השימוש ב-CT אינו נרחב עדיין ועד היום יש רק מחקר אחד שתיאר את ממצאי ה- CT במספר קטן של כלבים וחתולים עם CMM. המסקנות של מחקר זה היו שה-CT  לא עזר להבדיל בין הסוגים ההיסטולוגיים השונים אבל כן עזר ב-local staging כלומר במידת החדירה או הכליאה של כלי דם ראשיים

(subclavian, CVC, aortic root). נכון לעכשיו עדיין לא בטוח שה- CT נותן תוצאות אמינות יותר מהאולטרהסאונד מבחינת בירור החדירה לכלי דם. ה-CT יכול לסייע בלקיחת אספירציה או ביופסיה במקרים שהמסה לא נגישה עם אולטרהסאונד, למשל במקרים בהם המסה לא קרובה לדופן בית החזה. ה-CT כמובן יכול לעזור לתכנון טיפול קרינתי כשזה הטיפול הנבחר.

 

ציטולוגיה

אספירציה היא פרוצדורה מהירה, בטוחה ופשוטה אבל התוצאות הציטולוגיות במקרים רבים אינן אמינות. המרכיב הנאופלסטי בטימומה הוא אפיתליאלי אבל באספירציה (וגם בביופסיה) יש בד"כ כמות גדולה של לימפוציטים ותאי האפיתל לרוב לא נראים. אמנם בלימפומה התאים יהיו בעיקר לימפובלסטים ובטימומה לימפוציטים קטנים, אבל תתכן וריאביליות בגודל התאים בשתי המחלות ועצם ריבוי הלימפוציטים במשטח שולל אבחנה חד משמעית ללא קשר לגודלם. כמו כן, טימומות הן לרוב ציסטיות עם נוזל לא סלולרי בפנים, לכן דגימה של הנוזל לא תהיה דיאנוסטית.

מציאת תאי מאסט במשטח היא ממצא שכיח בטימומה שבשילוב עם לימפוציטים קטנים בהחלט מעלה את החשד לטימומה לעומת לימפומה.

 

ביופסיה

היות והציטולוגיה לרוב אינה חד משמעית ויכולה להוביל לאבחנה שגויה של לימפומה לרוב יש צורך לקחת גם ביופסיה. מקרים רבים הם גם סימפטומטיים מאוד ואין הרבה זמן להגיע לאבחון. לכן אם לא הצלחנו עד שלב הציטולוגיה להבדיל בין שתי המחלות, אני תמיד לוקחת גם ביופסייה עם מחט Trucut וגם אספירציה בו זמנית. חשוב לזכור שגם הביופסיות שהן קטנות מאוד יכולות להכיל בעיקר חומר ציסטי או נקרוטי מטימומה, או בעיקר לימפוציטים ועדיין לא יהיו דיאגנוסטיות. ביופסיה דיאגנוסטית לטימומה היא ביופסיה שמכילה את תאי האפיתל הנאופלסטים.

ישנן כיום שיטות אבחון נוספות אותן ניתן לבצע על הדגימה ההיסטולוגית או הציטולוגית. השיטות מסתמכות על זיהוי מרקרים אופיניים לסוגי תא ספציפיים וע"י כך זיהוי הגידול. רובן עדיין לא זמינות בארץ, אך ניתן לבצע בארה"ב.

1) אימונוהיסטוכימיה היא שיטת צביעה שמשתמשת בנוגדנים מונוקלונליים הנקשרים למרכיב יחודי לסוג תא מסויים. הנוגדן מחובר לחומר צבע וצובע את התאים שמכילים את האנטיגן שלו, בין אם הם נורמאליים או נאופלסטים. צביעה זו נעשית על חתכים נוספים (לא צבועים) מהבלוק ההיסטולוגי. דוגמא רלבנטית ל-CMM: ציטוקרטין הוא  intermediate filament בתאי אפיתל בעוד ש-vimentin הוא פילמנט בתאים מזנכימליים. סרקומות (כולל לימפומות) יצבעו רק בוימנטין בעוד שטימומות או קרצינומות יהיו חיוביות לציטוקרטין. לכן אם דגימה מכילה לימפוציטים רבים (לימפומה או טימומה) והיא חיובית לציטוקרטין, זה ממצא שמאשר אבחנה של טימומה. אם היא שלילית לציטוקרטין וחיובית לוימנטין, זה לרוב דיאגנוסטי ללימפומה למרות שעדיין קיימת סבירות לטימומה (שפיספסנו את המרכיב האפיתליאלי שלה בביופסיה). הבדיקה ההיסטוכימית לציטוקרטין ווימנטין כן קיימת בארץ וניתן לבצעה דרך פתו-וט.  Immunophenotyping היא אימונוהיסטוכימיה ספציפית לאנטיגנים על הממברנה של תאים עגולים. CD3 הוא מרקר יחודי לתאי T ו-CD79a הוא מרקר יחודי לתאי B. טימומות מכילות רק לימפוציטים (לא נאופלסטים) מסוג T, לכן צביעה חיובית לתאי B תאשר אבחנה של לימפומה (CD79a). כמובן שאם ה-CD3 חיובי לא נוכל להבדיל בין טימומה ללימפומה של תאי T. בדיקת ה-Immunophenotyping עדיין לא זמינה בארץ.  

2) Flow Cytometry ו-PCR 

(Lana S, et al. JVIM 2006; 20:1161-1165)

הטימוס הוא האבר בו מבשילים תאי ה-T והופכים לפונקציונלים. כאשר התאים הלא בשלים מגיעים לטימוס הם חסרי surface markers שהם ה-CD למיניהם. תוך כדי תהליך הפרוליפרציה והתארגנות הרצפטורים שלהם הם רוכשים את המרקרים ומתחילים לבטא CD3, CD4  ו-CD8. יותר מ-80% מהלימפוציטים בטימוס מבטאים גם CD4 וגם CD8, שזה יחודי להם ועוזר להבדילם משאר הלימפוצטים בגוף שמבטאים רק אחד מהמרקרים האלו. במחקר המצוטט נבדקו דגימות FNA ממסות מדיאסטינליות מכלבים עם אבחנה ידועה. דגימות ה-FNA הועברו למדיום מיוחד ועברו תהליך עיבוד וצביעה ל-flow. הדגימות עברו גם תהליך PCR שנקרא PARR

(PCR for clonal Antigen Receptor Rearrangements). זו בדיקה לקלונליות של הלימפוציטים ע"י שימוש בפריימרים המזהים גנים לאימונוגלובולינים (תאי B) או ל- T Cell Receptor (תאי T). הגיוני שה-PARR תראה קלונליות בלימפומות ואוכלוסיה מעורבת בשאר האבחנות. היו במחקר 16 כלבים, 7 עם לימפומה, 6 עם טימומה ו-3 עם קרצינומה. הלימפוציטים היו דומיננטים באספירציות מהטימומות ומהלימפומות אך מעטים בקרצינומות. הם מצאו שדגימות שהכילו 10% או יותר תאים שהיו חיוביים גם ל-CD4 וגם ל-CD8

(double positive) היו 100% ספציפיות לאבחנה של טימומה. ב-PCR כל הלימפומות היו קלונליות. לכן הם הסיקו שה-flow cytometry עם או בלי ה-PARR היא שיטה מהירה, פחות פולשנית ומדוייקת להבדיל בין טימומה ולימפומה. שיטה זו עדיין אינה זמינה מסחרית גם בארה"ב אבל ה-PCR כן זמין וניתן לבצעו ב-Colorado State University.

 

החלק האחרון של ההרצאה עוסק במאפיינים המיוחדים של לימפומה מדיאסטינלית ובמאפיינים, טיפול ופרוגנוזה של טימומה.

 

לימפומה מדיאסטינלית

מספר מאמרים חקרו את הקשר שבין CMM, היפרקלצמיה ופנוטיפ של לימפומה. תוצאות מחקרים אלו הראו ש-CMM, פנוטיפ לימפומה של T והיפרקלצמיה הם מדדים פרוגנוסטיים שליליים. יש מחקרים הטוענים לקשר ביניהם ואחרים שלא מצאו קשר זה, אלא כל גורם היה מדד פרוגנוסטי שלילי בפני עצמו.

נקודות חשובות לזכור לגבי לימפומה מדיאסטינלית:

1) בכלב היפרקלצמי מסיבה לא ידועה חשוב לעשות צילומי חזה.

2) מסה מדיאסטינלית, גם אם היא ממצא אקראי, היא מדד פרוגנוסטי שלילי. חשוב לעדכן את הבעלים שגם עם טיפול כימותרפי, תוחלת החיים הממוצעת היא כחצי שנה.

3) דרכים אפשריות לנסות לשפר את הפרוגנוזה בכלבים אלו הן לשנות את הפרוטוקולים הכימותרפיים ו/או להוסיף טיפול קרינתי למסה. יש קבוצות שבודקות כרגע הוספה לפרוטוקולים הרגילים של CHOP גם תרופות כגון פרוטוקול MOPP ו-CCNU במהלך הטיפול הראשוני. באנשים עם לימפומה שהיא Non Hodgkin's מסה מדיאסטינלית היא גם כן מדד פרוגנוסטי שלילי. במקרים אלו הטיפול המומלץ הוא שילוב של טיפול קרינתי למסה המדיאסטינלית בנוסף לכימותרפיה. כדאי לשקול זאת מראש גם בכלבים, ביחוד באלו בהם הלימפומה היא רק במדיאסטינום.

 

טימומה

הטימוס מגיע לגודל מקסימלי בגורים בני 5 חודשים ואז עובר אטרופיה. הוא אחראי על הבשלת תאי T וה-cell mediated immunity. לכן יש קשר בין טימומה לבעיות של מערכת החיסון כגון מחלות אוטואימוניות והתפתחות גידולים סרטניים נוספים.

טימומה הוא גידול נדיר בכלבים וחתולים ומופיע בד"כ בגיל מבוגר. המרכיב הנאופלסטי הוא האפיתל של הטימוס אבל כאמור יש שם תמיד כמויות משתנות ולרוב גדולות של לימפוציטים.

טימומות שפירות הן לרוב גידולים קטנים יחסית שיושבים בתוך קפסולה. טימומות ממאירות הן פולשניות. גידולים אלו שולחים גרורות לעתים נדירות ביותר. במקרים ששלחו גרורות הן תוארו באפיקרדיום, פלאורה, בלוטות לימפה אזוריות, ריאות, כבד, ועצמות.

טימומה הוא גידול הקשור בסינדרומים פרהנאופלסטים רבים, שרובם הם תוצאה של השפעת הגידול על מערכת החיסון. ב-67% מהכלבים עם טימומה יש סינדרום פרהנאופלסטי אחד או יותר. הסינדרומים שתוארו בכלבים כוללים:  

1) MG עם מגהאזופגוס הוא הסינדרום השכיח ביותר שמופיע ב-48% מהכלבים. A-V block תואר ב-13% מהמקרים והוא כנראה חלק מהסינדרום של,MG  או פולימיוזיטיס.

2) גידולים סרטניים נוספים תוארו ב-21-33% מהכלבים.  גידולים אלו כוללים גידולי אשכים, עטין, לימפומה, Chronic Lymphocytic Leukemia, גידולי ריאות, אוסטאוסרקומה וגידולי בלוטת התריס. 

3) פולימיוזיטיס - מופיע בכ-20% מהמקרים.

4) Precaval Syndrome - 17%

5) היפרקלצמיה - 9-17%.

בחתולים הסינדרומים הפרהנאופלסטים השכיחים ביותר הם MG, פולימיוזיטיס והדרמטיטיס היחודי.

מיאסטניה גרביס - המנגנון המוצע לסינדרום שכיח זה הוא שהגידול יוצר  חשיפה של המיוציטים בטימוס ללימפוציטים. חשיפה זו הופכת אותם לאימונוגנים והלימפוציטים שמזהים אותם כזרים מובילים לייצור נוגדנים עצמיים נגד הרצפטור של אצטיל כולין על גבי המיוציטים. המחלה גורמת לחולשת שרירים ו/או מגהאזופגוס. לעתים החולשה היא ממוקדת רק בושט, או בפרינקס עם קשיי בליעה. אבחנה של  MG נעשית ע"י מבחן הטנסילון שבו מזריקים חומר הנקרא Edrophonium chloride (חומר שמעכב את פירוק האצטיל כולין) לוריד ורואים תגובה דרמטית אך קצרה. אפשר ומומלץ גם למדוד רמת נוגדנים לרצפטור של אצטיל כולין בדם שהיא גבוהה ברוב הכלבים עם טימומה ו-MG.

הסימנים של MG בד"כ נעלמים מהר לאחר הסרה כירורגית מוצלחת של הטימומה, אך המחלה יכולה להשאר, לחזור, או להתחיל לעתים אפילו זמן רב לאחר הניתוח. במקרים קשים יש לטפל קודם ב-MG  כדי לייצב את בעה"ח לפני הניתוח.

 

דרכי טיפול

1) כירורגיה - הטיפול הטוב ביותר לטימומות הוא הסרה כירורגית אבל רק כ-50% מהגידולים בכלבים הם נתיחים. נסיונות לעשות הסרה חלקית של גידולים פולשניים בד"כ מסתיימים בסיבוכים רבים. בגידולים שנמצאים בתוך קפסולה, בכלבים ללא מגהאזופגוס, הפרוגנוזה לאחר הסרה כירורגית היא טובה וניתן להשיג רמיסיות ארוכות ואפילו ריפוי. גם בכלבים עם גידולים פולשניים, אם רוב הגידול הוסר בהצלחה, חזרתיות מקומית היא נדירה.

מגהאזופגוס הוא מדד פרוגנוסטי שלילי ונמצא שחציון תוחלת החיים לאחר ניתוח בכלבים עם מגהאזופגוס היה 6 ימים ותוחלת החיים המקסימלית היתה קצת מעל לחודשיים. זה בהשוואה לכלבים ללא מגהאזופגוס ש-83% חיו יותר משנה לאחר הניתוח ורובם מתו מסיבות אחרות. לכן לא כדאי להכנס כלל לניתוח בכלבים עם מגהאזופגוס.

בחתולים רוב הגידולים הם כן נתיחים, גם אם הם גדולים. תוחלת החיים הממוצעת לאחר ניתוח היא שנתיים וחזרתיות מקומית היא נדירה. במספר מקרים בהם היתה חזרתיות מקומית בחתולים הגידול היה גדול מאוד וחדר דרך דופן הגוף לכל הכיוונים. גם בחתולים הניתוח להסרת טימומה הוא מסוכן ויכולים להיות סיבוכים בעיקר של קרישת יתר או דימום. התמותה הפרי-אופרטיבית קרובה ל-20%.

2) הקרנות - מחקר אחד (Smith AN, et al., JAAHA 2001;37:489-496) בדק תגובה להקרנות ב-24 כלבים וחתולים עם גידולים לא נתיחים. ל-3 היה מגהאזופגוס ושניים הגיבו לטיפול ב-MG לפני תחילת ההקרנות. 75% מהמקרים הגיבו לטיפול (חלקם עם complete response) ו-25% שמרו על מחלה יציבה אבל עם שיפור בסימפטומים ברובם. תוחלת החיים הממוצעת של אלו שמתו מהגידול היתה כ-8 חודשים בכלבים וכשנתיים בחתולים. תוצאות אלו מראות שהטיפול הקרינתי הוא אפקטיבי ויש בהחלט מקום לשקול אותו כאופציה בכלבים או חתולים עם גידול לא נתיח (שאולי יהפוך לנתיח לאחר ירידה בגודלו), גידול שהוסר חלקית, או גידול שחזר לאחר הסרה כירורגית.

3) כימותרפיה - כימותרפיה לטימומה היא בעלת יעילות נמוכה. בעבר נוסו בעיקר תרופות המשמשות לטיפול בלימפומה כגון וינקריסטין, ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין ופרדניזון. יש להניח כי במקרים רבים בחירת הטיפול נבעה מטעות באבחנה. שיעור התגובה לטיפול היה נמוך ויתכן ושהתגובות שנצפו היו בגלל תגובה של הלימפוציטים הנורמאלים בתוך הגידול. באנשים ציספלטין היא התרופה בעלת היעילות הגבוהה ביותר, אך בכלבים אין מספיק נסיון איתה לגידול זה. ציספלטין היא רעילה בחתולים ולכן אפשר לשקול קרבופלטין כתחליף. לפרדניזון יש שימוש כפול בטיפול בטימומה, גם תתכן ירידה בנפח הגידול, בעיקר בגידולים שעשירים בלימפוציטים וגם כטיפול אימונוסופרסיבי ל-MG.

4) טיפול תומך - טיפול אימונוסופרסיבי עם פרדניזון, וטיפול עם פירידוסטיגמין שמעכב אצטיל כולין אסטרז יכולים לגרום לתגובה טובה של

ה- MG ולפעמים אפילו להעלמות המגהאזופגוס. כדאי לנסות טיפול זה בכלבים עם מגהאזופגוס לפני ניתוח ואם הם מתייצבים והמגהאזופגוס נעלם, אפילו לשקול ניתוח. אפשר לתת גם כטיפול סימפטומטי במקרים בהם הגידול לא נתיח.