Canine Anal Sac Adenocarcinoma


מאת: דר' אורנה קריסטל, מומחית לאונקולוגיה וטרינרית

 

 

שכיחות ו-signalment: קרצינומות של הבלוטות של השקים האנאליים (ASACA) מהוות את הגידולים השניים בשכיחותם (לאחר גידולי הפה) מתוך גידולי מערכת העיכול. מחקרים ישנים הראו פרדילקציה לנקבות מבוגרות, אך מאמרים עדכניים יותר סותרים ממצא זה ומראים שכיחות זהה של סרטן זה בשני המינים, עם עליה מועטה בסיכון בכלבים שעברו עיקור או סירוס (OR=1.4). גיל הכלבים הלוקים בסרטן זה נע בין 5-17 שנה כשהגיל הממוצע הוא 10.5 שנים. הקוקר ספניאל האנגלי נמצא בסיכון גבוה יותר לפתח ASACA עם OR=7.3. גם הספרינגר ספניאל והקבאליר (Cavalier King Charles Spaniel) נמצאו בסיכון גבוה יותר לסרטן זה.

גידולים אלו מהווים את הגורם השני בשכיחותו להיפרקלצמיה בכלבים (אחרי לימפומה) דרך יצור של פפטיד הדומה ל-PTH ע"י הגידול (PTH-rp). בין 25%-30% מהכלבים עם ASACA מפתחים היפרקלצמיה פרהנאופלסטית. גרורות לימפטיות נפוצות בסרטן זה, ובכ-50% מהכלבים יש הגדלה נאופלסטית של הבלוטות הסבלומבריות כבר בזמן האבחון. הבלוטות הסבלומבריות כוללות קודם כל את בלוטות ה-medial iliac וגם את ה-hypogastric וה-sacral. בהמשך יתכנו גם גרורות לבלוטות הלימפה האינגווינאליות והפופליטאליות. גרורות סיסטמיות לריאות, חוליות לומבריות, טחול, כבד וכליות הן פחות נפוצות.

 

היסטוריה וסימנים קליניים: הסימנים נגרמים מהגידול הראשוני, מבלוטות הלימפה המטססטטיות או מההיפרקלצמיה. הסימנים הנגרמים מהגידול או הגרורות הלימפטיות כוללים: 1) מסה פרינאלית אשר יכולה להפריש או לדמם (תמונה 1). 2) ליקוק מוגבר של האזור הפרינאלי או גרירת הישבן. 3) קושי במתן צואה, טנזמוס וצואה צרה בצורת סרט. היפרקלצמיה גורמת ל-PU/PD, ירידה בתיאבון, ירידה במשקל, חולשה בעיקר ברגליים אחוריות ולעתים רעד שרירים.


pic1
תמונה 1 - גידול גדול של השק האנאלי הימני לפני ניתוח.

גידולים אלו לרוב גדלים לאט ולכן הסימנים יכולים להיות כרוניים במשך חודשים רבים. ב-40%-60% מהכלבים הגידול מאובחן כממצא אקראי בבדיקה רקטלית או כחלק מהבירור להיפרקלצמיה. גודל הגידול הראשוני נע לרוב בין 1-10 ס"מ והוא יכול להיות בילטרלי. במקרים רבים הגידול הראשוני יכול להיות קטן מאוד אך יש כבר גרורות גדולות בבלוטות הלימפה הסבלומבריות.   

 

אבחון ובירור: בכלב החשוד ל-ASACA יש קודם כל לעשות פרופיל ביוכימי כדי לשלול היפרקלצמיה וכשל כליות משני. כמובן שכדאי לצרף גם ספירת דם ובדיקת שתן כללית להערכה מלאה יותר של מצבו הסיסטמי ושלילת בעיות נוספות. צילום בטן לטרלי (תמונה 2), ו/או אולטרהסאונד בטן (הבדיקה המועדפת) נעשים כדי לבדוק את מצב הבלוטות הסבלומבריות.


אולטרהסאונד בטן מאפשר גם בדיקה של גרורות באיברים אבדומינליים נוספים. כמו כן כדאי לבדוק את שלפוחית השתן להמצאות אבני קלציום-אוקסלט אשר יכולות להיווצר במקרים של היפרקלצמיה כרונית. גרורות בריאות אינן שכיחות, אך כדאי לעשות צילומי חזה אם שוקלים טיפול. לבסוף, אספירציה של בלוטות מוגדלות וביופסיה של הגידול הראשוני ו/או הבלוטות יביאו לאבחון וודאי של ASACA.

 

פקטורים פרוגנוסטיים: פקטורים שנמצאו כבעלי השפעה שלילית על תוחלת החיים הם גודל הגידול הראשוני (גידולים בקוטר הגדול מ-2.5 ס"מ הם בעלי פרוגנוזה גרועה יותר), גרורות לבלוטות לימפה סבלומבריות (ביחוד אם קוטר הבלוטה המקסימלי גדול מ-4.5 ס"מ), גרורות בריאות והיפרקלצמיה (טבלה 1)2,3,6.



טבלה 1 - מדדים פרוגנוסטיים והשפעתם על תוחלת החיים של כלבים עם ASACA לאחר טיפול

 

מדד פרוגנוסטי

 

MST  m

הערות

קוטר גידול ראשוני

 

< 2.5 ס"מ

 

> 2.5 ס"מ

19-40

 

10-24

הערך הגבוה בטווח, בכלבים ללא גרורות

 

הערך הגבוה בטווח, בכלבים ללא גרורות

טיפול כולל הקרנות ו/או כימותרפיה בחלק מהכלבים

בלוטת לימפה מטסטטית

< 4.5 ס"מ

> 4.5 ס"מ

15-16

10-11

טיפול כולל כירורגיה של הבלוטות, ו/או הקרנות ו/או כימותרפיה

גרורות לריאות

יש

3-7

 

היפרקלצמיה

יש

אין

8.5

19.5

טיפול כולל אחת או יותר מ-3 דרכי הטיפול ו/או טיפול סימפטומטי

MST - Median Survival Time


 

טיפול: אופציות הטיפול כוללות כירורגיה, הקרנות, כימותרפיה או שילוב של שתיים או כל דרכי הטיפול.

1) כירורגיה - תמיד מומלץ אם זה אפשרי, היות והוכח שכירורגיה כחלק מהטיפול או כל הטיפול משפרת פרוגנוזה. הסרה כירורגית של הגידול הראשוני נעשית קודם כל במטרה להשיג שוליים נקיים. בכלבים עם גידולים קטנים שהוסרו במלואם, הניתוח יכול להסתיים בריפוי (curative). כאשר הגידולים גדולים יותר ואינם מוסרים עם שוליים נקיים, יש כמובן סיכון משמעותי לחזרתיות מקומית וגרורות. ניתוח זה יכול להיות קשה טכנית בגלל גודלם הגדול של רבים מגידולים אלו ובגלל הגדילה הפולשנית שלהם. סיבוכים כוללים fecal incontinence (ב- 20% מהכלבים) וזיהומים שיכולים להוביל לפתיחה של התפרים. בכלבים עם היפרקלצמיה, גם הסרה לא מלאה של הגידול תביא לרוב לנורמליזציה של הקלציום לאחר הניתוח. חזרה של ההיפרקלצמיה תופיע עם חזרתיות מקומית של הגידול ו/או גדילה של גרורות. לעתים הגרורות אינן פונקציונליות בנוכחות הגידול הראשוני ולכן הסרת הגידול, אפילו בנוכחות גרורות יכולה להביא גם במקרה זה לנורמליזציה זמנית של הקלציום עד שהגרורות הופכות פונקציונליות. כלבים שטופלו כירורגית בלבד חיו בממוצע בין 8-16 חודשים לאחר הניתוח כשברור שהערך הגבוה יותר הוא בכלבים עם גידולים קטנים ללא גרורות בזמן הניתוח. שיעור החזרתיות המקומית הוא כ- 50% .3,6,7

כאשר יש מעורבות של בלוטות לימפה סבלומבריות (ללא גרורות סיסטמיות), יש מקרים בהם ניתן להסיר אותן כירורגית. אבל בלוטות מטססטטיות הן מאוד פריכות וממוקמות בין כלי דם מרכזיים (תמונות 3-5) ועצבים באזור זה ולעתים גם חודרות לכלי הדם.

 

canpic3
תמונה 3 - חשיפת החלל הרטרופריטונאלי בו נמצאות בלוטות הלימפה הסבלומבריות (medial iliac) לאחר הסטה של הרקטום. ניתן לראות את האאורטה אך הונה קבה נמצאת מתחת לבלוטות ולא נראית לעין.

 

canpic4

תמונה 4 - לאחר הסרת הבלוטות ניתן לראות את האאורטה והונה קבה.

canpic5

תמונה 5 - הבלוטות שהוסרו.


הסיבוכים העיקריים של ניתוח זה הם דימום מאסיבי ומוות כתוצאה מפגיעה בכלי דם ראשי, כמו גם פגיעה בעצבוב של השלפוחית הגורמת לשלפוחית אטונית. פגיעה בעצבוב השלפוחית יכולה להיות הפיכה. שיעור התמותה מניתוח זה, כשהוא נעשה ע"י מומחה עם נסיון, הוא כ-25%. אולטרהסאונד בטן יכול לעזור בסלקציה של קנדידטים לניתוח זה ע"י הערכת גודל הבלוטות ומידת הפולשנות שלהן לכלי הדם הראשיים. ללא טיפול נוסף, תהיה חזרתיות מקומית של המחלה המטסטטית בבלוטות לאחר הניתוח, אך היא יכולה להיות איטית. לכן ניתוח כזה (בשילוב עם הסרת הגידול הראשוני) שמסתיים ללא סיבוכים יכול להאריך משמעותית את תוחלת החיים ולעזור לשמור על נורמוקלצמיה. בספרות מדווח על כלבים שחיו בין 4-54 חודשים לאחר ניתוח לימפאדנקטומי.1,5

 

2) הקרנות -  בזמן האבחון, בכלבים רבים כבר יש גרורות בבלוטות הלימפה הסבלומבריות, אך גרורות סיסטמיות הן נדירות. מכאן נובע ההגיון לשלב גם טיפול קרינתי, שהוא טיפול מקומי, בנוסף או במקום כירורגיה. יש שתי אינדיקציות עיקריות להקרנות: א. הקרנות לאזור הצלקת של הגידול הראשוני שלא הוסר במלואו ולבלוטות לימפה מטסטטיות (תמונה 6). במקרה זה ההקרנות מהוות תחליף להסרה כירורגית של הבלוטות ומצמצמות חזרתיות מקומית של הגידול הראשוני.


pic6
תמונה 6 - סימון הכלבה בזמן תכנון הטיפול הקרינתי לצלקת הניתוח של הגידול הראשוני ולבלוטות הלימפה הסבלומבריות. הסימון נשאר למשך כל הטיפול.


ב. הקרנות פליאטיביות לגידול ראשוני גדול שאינו נתיח, לבלוטות לימפה מטסטטיות שחוסמות את הרקטום או לשניהם במטרה להוריד את רמות הקלציום בדם.  

יש שני פרוטוקולים עיקריים של הקרנות: 1) הקרנות דפיניטיביות (definitive radiation) - הטיפול מחולק ל-15 עד 18 פרקציות, הניתנות 3-5 פעמים בשבוע, למשך 3-5 שבועות במינון כולל של 48-54 גריי (Gray).

2) הקרנות בפחות פרקציות (hypofractionated radiation) - הטיפול ניתן ב-3-6 פרקציות, פעם עד 3 פעמים בשבוע, למינון כולל של 24-30 גריי. לאינדיקציה הראשונה ניתן להשתמש בשני הפרטוקולים כשברור שהפרוטוקול הארוך יותר הוא גם יעיל יותר. לאינדיקציה השניה מומלץ לטפל רק בפרוטוקול ה-hypofractionated. זאת משום שהטיפול בכל מקרה הוא פליאטיבי בלבד והפרוטוקול הקצר כרוך בפחות אפיזודות של הרדמה כללית, סיכון נמוך יותר לתופעות לוואי בטווח הקצר ועלויות נמוכות יותר לבעלים. בארץ יש אפשרות לטפל רק בפרוטוקול הקצר (hypofractionated).

ASACA הם גידולים בעלי רגישות גבוהה יחסית להקרנות ובמקרים רבים ניתן לראות תגובה טובה לטיפול (תמונה 7).

 

canpic2

תמונה 2  - צילום בטן לטרלי של כלבה לפני טיפול. ניתן לראות בלוטת לימפה סבלומברית מוגדלת מאוד באזור הדורסלי קאודלי של הבטן אשר דוחפת את הקולון למטה. הסימון בעפרון הכחול על הצילום הוא להגדרת שדה הקרינה.  

canpic7

תמונה 7 - צילום בטן לטרלי של הכלבה מתמונה 2, 8 שבועות לאחר סיום הטיפול הקרינתי. ניתן לראות תגובה חלקית טובה לטיפול עם הקטנת נפח הבלוטה הסבלומברית.  

 

תוחלת החיים הממוצעת של כלבים המקבלים טיפול קרינתי משתנה ותלויה בשלב של המחלה (טבלה 1), פרוטוקול הקרינה, ושילוב טיפולים נוספים (כירורגיה, כימותרפיה). 27 כלבים עם ASACA שקיבלו טיפול קרינתי בלבד או בשילוב עם ניתוח עם/בלי כימותרפיה חיו בממוצע שנתיים לאחר הטיפול, כש-80% חיו יותר משנה, 50% יותר משנתיים ו-24% יותר מ-3 שנים.3 

 

pic8
תמונה 8 - הכלבה מתמונה 6, 5 חודשים לאחר סיום ההקרנות. השער גדל חזרה בצבע לבן.
 

3) כימותרפיה -  התרופות האפקטיביות ביותר הן תרופות הפלטינום שכוללות ציספלטין וקרבופלטין. 30% מהכלבים שטופלו באחת מהתרופות האלו הראו תגובה חלקית לטיפול. תוחלת החיים הממוצעת של כלבים שהגיבו לכימותרפיה היתה כ-13 חודשים, לעומת 8 חודשים בכלבים שלא הגיבו, אך ההבדל לא היה משמעותי מבחינה סטטיסטית.7

גם דוקסורוביצין ומיטוקסנטרון נוסו בכלבים עם ASACA אבל אין עדיין אינפורמציה מהימנה לגבי מידת יעילותן.

במחקר רטרוספקטיבי גדול יותר בו טופלו 35 כלבים בכירורגיה עם כימותרפיה אדג'ובנטית (בכל אחת מהתרופות שהוזכרו) 69% מהכלבים חיו יותר משנה ו-36% חיו יותר משנתיים, כשתוחלת החיים הממוצעת היתה 18 חודשים. מאידך כלבים שקיבלו כימותרפיה לבד, ללא ניתוח, חיו בממוצע 7 חודשים.3 ממצא זה מצביע על כך שיתכן והיתה סלקציה של מקרים עם מחלה בשלב מתקדם יותר לקבל כימותרפיה לבד.

 

4) טיפול סימפטומטי - הסיבות העיקריות לתמותה מ-ASACA הן סימפטומים של היפרקלצמיה, חסימת צואה ע"י בלוטות לימפה סבלומבריות מטסטטיות או גידול ראשוני גדול ומדמם שיכול גם הוא לגרום לחסימה. הקרנות פליאטיביות יכולות לכווץ את הגידול או הבלוטה ולגרום לפתיחת החסימה. מרככי צואה יכולים לעזור לטווח קצר.

טיפול סימפטומטי בהיפרקלצמיה כולל ביספוספונטים (פמידרונט) ו/או פרדניזון. טיפול בעירוי של סליין יכול לשפר את המצב ולהחזיר הידרציה לטווח קצר. הטיפול בפוזיד, למרות שהוא מצויין בספרות כטיפול להיפרקלצמיה, אינו מומלץ משום שהוא יכול להחמיר התייבשות, לפגוע במאזן האלקטרוליטים, ולהביא לפגיעה נוספת בכליות בנוסף לפגיעה שנגרמת משקיעת הקלציום בהן.

אם נסכם, ASACA הוא מודל לגידול שבו הטיפול האידיאלי לרוב בנוי משילוב של מספר דרכי טיפול (multimodality therapy). הטיפול יכול לשלב כל קומבינציה של כירורגיה, הקרנות, כימותרפיה ו/או טיפול סימפטומטי ובחירת המסלול הטיפולי תלויה בגודל הגידול הראשוני, שלב המחלה (גרורות), מצבו הכללי של הכלב, נוכחות היפרקלצמיה וכמובן הבחירה של הבעלים. למרות שב-50% מהכלבים יש כבר גרורות לימפטיות בזמן האבחון, הם עדיין יכולים להנות מתוחלת חיים ארוכה יחסית, עם איכות חיים טובה כאשר הם מקבלים טיפול משולב. מהאינפורמציה הקיימת בספרות ברור שלכירורגיה והקרנות יש את המשקל הרב ביותר בטיפול, כאשר כימותרפיה וטיפול סימפטומטי להיפרקלצמיה יכולים לסייע. 

 


References

 

1) Moore AS, Ogilvie GK. Adenocarcinoma of the anal sac. In Ogilvie GK, Moore AS eds:Managing the canine cancer patient. Yardley, PA, Veterinary Learning Systems, 2006, pp 450-454

 

2) Polton GA, Brearley MJ. Clinical stage, therapy, and prognosis in canine anal sac gland carcinoma. JVIM 2007; 21:274-280.

 

3) Williams LE, Gliatto JM, Dodge RK, et al. Carcinoma of the apocrine glands of the anal sac in dogs: 113 cases (1985-1995). JAVMA 2003; 223:825-831.

 

4) Turek MM, Forrest LJ, Adams WM, et al. Postoperative radiotherapy and mitoxantrone for anal sac adenocarcinoma in the dog: 15 cases (1991-2001). Vet and Compar Oncol 2003; 1:94-104.

 

5) Hobson HP, Brown MR, Rogers KS. Surgery of metastatic anal sac adenocarcinoma in 5 dogs. Vet Surg 2006; 35:267-270.

 

6) Ross JT, Scavelli TD, Matthiesen DT, Patnaik A. Adenocarcinoma of the apocrine glands of the anal sac in dogs: A review of 32 cases. JAAHA 1991; 27:349-355.

 

7) Bennett PF, DeNicolaDB, Bonney P, et al. Canine anal sac adenocarcinomas: Clinical presentation and response to therapy. JVIM 2002; 16:100-104.