Successful treatment of canine epitheliotropic lymphoma with masitinib

מאת: דר' אורנה קריסטל, מומחית לאונקולוגיה וטרינרית

 

סקאי, כלבת גולדן רטריבר מעורבת, מעוקרת, בת 5.5 טופלה במשך כחצי שנה לפני ההפניה אלי לבעיות עור שרק הלכו והחמירו. הבעיה התחילה בהופעת מוקדים עגולים של אודם, קשקשת ואלופציה בעור (תמונה 1), אלופציה חלקית בשאר הגוף, אודם וקשקשת דיפוזיים בעור ובהמשך גרד.

 

epitheliotropic lymphoma
תמונה 1: נגע עורי שטוח של EL אצל סקאי . 

 

 

בהתחלה היא הייתה חיובית ב-woods lamp והחלה טיפול לפטרת העור. חל שיפור במצבה ושוב החמרה ואז החלה בטיפול עם איטרהקונזול, פרדניזון ומזון היפואלרגני. הבעיה לא נפתרה והופיעה מסה אינטרסקפולרית שהתכייבה. המסה טופלה באנטיביוטיקה כאבסס. בהמשך הופיעו מסות עוריות קטנות בכל הגוף שקטנות וגדלות מעצמן, בנוסף לכל הנגעים שהוזכרו וגרד עז. בשלב זה בוצעו בדיקות דם ובמשטח דם נראתה כמות גבוהה מאוד של לימפוציטים. כאן עלה החשד ללאוקמיה וסקאי הופנתה אלי. בבדיקה הפיזיקאלית הראשונית סקאי הייתה עירנית ועליזה. נמצאה הגדלה של קשרי לימפה פריפריים. בעור נצפו אזורים נרחבים של אלופציה, קשקשת ואריטמה. נמצאה מסה אינטרסקפולרית עורית רכה ונגע נוסף בשפה ימנית עליונה (תמונה 2).

 

תמונה 2: סקאי לפני טיפול – פרווה קצרה ודלילה, מסה גדולה בלחי ימין ומסה קטנה בשפה עליונה.  

 

 

לאור ספירת הדם עלה החשד ל-Epitheliotropic lymphoma עם Sèzary syndrome. הסינדרום מאופיין בהופעת תאי T א-טיפיים ממקור לימפומה עורית בדם. נשלחה ספירת דם לפתו-וט ונלקחה ביופסיה ממסה עורית. תוצאות ספירת הדם החריגות היו:  

WBC – 219.3 x 103/uL, Neutrophils – 17.54 x 103/uL, Lymphs – 197.37 x 103/uL, monos – 2.19 x 103/uL, Eos – 2.19 x 103/uL, HGB – 12.2 g/dL, RBC 4.54 x 106/uL, HCT – 33.3%. . הלימפוציטים תוארו כלימפוציטים קטנים עד בינוניים. האבחנה ההיסטולוגית הייתה epitheliotropic lymphoma (EL).

 

EL היא לימפומה של תאי T עם טרופיזם (משיכה) לאפידרמיס וה-adnexal structures. היא נקראת גם Mycosis fungoides, טרמינולוגיה עתיקה מאוד הלקוחה מבני אדם שתיארה דרמטוזיס כרוני של העור שדמה לזיהום פטרייתי והתקדם ליצירת מסות. זהו מופע לא שכיח של לימפומה בכלבים המהווה 3-8% מכלל מקרי הלימפומה במין זה. המופע הקליני בעור דומה למחלות עור אחרות (פטרת, פיודרמה, אלרגיה) ולכן המחלה לרוב מאובחנת מאוחר יחסית כשהזמן החציוני לאבחון הוא כמעט 6 חודשים. כאשר המחלה לא מאובחנת היא מתפשטת בעור ולאחר מכן בגוף לקשרי לימפה, טחול, כבד ודם. המופע הלאוקמי שנקרא Sèzary syndrome הוא כבר שלב מתקדם מאוד של המחלה. למחלה 4 מופעים עוריים:

1) Exfoliative erythroderma (EE)  – אריטמה, קשקשת, אלופציה וגרד.

2) Patch, plaque and nodule – בדרך כלל מתפתח עם התקדמות של המחלה מ-EE. זו הצורה השכיחה ביותר כי רוב הכלבים לא מאובחנים בשלב ה-EE. גם אצל סקאי המחלה אובחנה בשלב זה (תמונה 3).

 

                                                                                                                                                                                  Mycosis fungoides plaques and nodules

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 תמונה 3: כלבה אחרת עם פלאקים ו-nodules.

 

3) Mucocutaneous form – בדרך כלל מופיע כחלק ממחלה עורית דיפוזית עם מעורבות של שפתיים, אף, עפעפיים ואנוס.

4) Oral mucosa – המחלה מוגבלת לחלל הפה בלבד. הצורה הזו לעיתים נשארת מוגבלת לחלל הפה לזמן ממושך ויכולה לשאת פרוגנוזה טובה יותר. היא לרוב מאופיינת בהיפרמיה חזקה פוקאלית, או דיפוזית של הריריות (שעלולה בטעות להיחשב לג'ינג'יביטיס חריף, תמונות 4,5), ולעיתים ביצירת מסה.

 

 

Oral epitheliotropic lymphoma – early 

  Oral epitheliotropic lymphoma – advanced                

תמונה 4: כלב עם מופע מוקדם של EL בפה.

הלקות נראית כמו שטף דם קטן.

תמונה 5: כלב עם מופע מתקדם של EL בפה. 

היפרמיה חריפה של הריריות, בצקת וכיבים.  

 

אבחון מחייב ביופסיה של הלקויות בעור, רצוי ממספר לקויות. המאפיין ההיסטולוגי של המחלה הוא ריבוי לימפוציטים קטנים או בינוניים (Sèzary cells), שמערבים את האפידרמיס ובצורה הקלאסית יוצרים צברים קטנים באפידרמיס שזכו לכינוי Pautrier’s microabscesses. זה בניגוד ל- Non-epitheliotropic lymphoma (NEL) בעור שלרוב מהווה חלק מלימפומה סיסטמית ובה אין מעורבות של האפידרמיס.

למחלה קיימות אופציות טיפול שאינן כימותרפיות הכוללות שמן חריע (linoleic acid) המכיל כמות גבוהה של חומצות שומן מסוג אומגה-6, רטינואידים, ואינטרפרון אלפה. בספרות דיווחים אנקדוטליים בלבד וטיפולים אלו מתאימים בעיקר למקרים מוקדמים בהם אין עוד מחלה עורית קשה, או מחלה סיסטמית (שלב ה-EE בלבד). היות ונדיר שכלבים מאובחנים בשלב הזה, גם השימוש באופציות טיפול אלו אינו שכיח.  

CCNU (lomustine) הוא התרופה המומלצת כקו טיפול כימותרפי ראשון. כ-80% מהכלבים מגיבים לטיפול, לרוב תגובה חלקית בלבד ומשך התגובה החציוני הוא 3 חודשים בלבד. שיעור ומשך התגובה דומה מאוד לתגובה ל-multidrug protocols.

פרדניזון כמובן יכול לגרום גם הוא לרמיסיה חלקית קצרה ולכן מהווה גם אופציית טיפול בשילוב עם כימותרפיה, לאלו שנכשלים בכימותרפיה או כאשר הבעלים אינם מעוניינים בכימותרפיה. במקרים רבים בגלל אבחון שגוי של מחלה אלרגית הכלבים מטופלים אמפירית בפרדניזון. הבעיה בכך היא שהתגובה הראשונית לטיפול בפרדניזון מעכבת את האבחנה של ה-EL וכשהיא כבר מאובחנת היא לרוב עמידה לפרדניזון.

הפרוגנוזה לטווח ארוך, בייחוד כאשר האבחון מאוחר, היא גרועה משום שהתגובה לכימותרפיה אינה טובה. רוב הכלבים חיים פחות מחצי שנה עם טיפול.

 

הבעלים של סקאי בחרה לנסות טיפול למרות הפרוגנוזה הגרועה בשלב זה של המחלה (Sèzary syndrome). היא החלה בטיפול כימותרפי עם פרדניזון כשבפרק זמן של פחות מחודשיים היא קיבלה וינקריסטין, ציקלופספמיד, CCNU, אספאראגינאז ודוקסורוביצין. המחלה העורית הראתה תגובות חלקיות קצרות לאחר רוב הטיפולים אבל בכל פעם הייתה התקדמות שהפכה יותר סוערת מטיפול לטיפול (מבחינת מספר המסות בעור וקצב הגדילה שלהן). ספירת הלימפוציטים בדם דווקא ירדה בהדרגה עם כל טיפול עד ל- 70 x 103/uL. בשלב זה הוחלט כמוצא אחרון לנסות טיפול עם התרופה הביולוגית החדשה יחסית מסיטיניב. זו תרופה עם מנגנון פעולה ייחודי המעכב ספציפית מספר רצפטורים לפקטורי גדילה (growth factor receptors) בעיקר KIT ו-PDGF. בגידולים רבים יש מוטציה באחד או יותר מרצפטורים אלו שגורמת לתא הסרטני לגדול ולהתחלק בצורה תמידית. עיכוב הרצפטור המוטנטי (ובמקרים מסוימים גם עיכוב ה-wild type) יכולה לגרום לעצירת גדילת הגידול ולעיתים גם לנסיגה חלקית או מלאה שלו. תחום זה בפיתוח התרופות האנטי-סרטניות הוא חם מאוד כיום בבני אדם וקיים כבר מספר לא קטן של תרופות המעכבות רצפטורים שונים ומשמשות לטיפול בסוגי סרטן שונים כטיפול יחיד, או לעיתים בשילוב עם כימותרפיה. בווטרינריה קיימות כיום שתי תרופות ממשפחה זו המסיטיניב (®masitinib, Masivet) וטוסרניב (Toceranib, Palladia®). תרופות אלו פותחו במקור לטיפול בגידולי מאסט (בהם מוטציות ב-c-KIT שכיחות יחסית) והוכיחו יעילות אנקדוטלית גם לסוגי סרטן אחרים כולל מסיטיניב ל-EL. מכאן הרציונאל לשימוש בו אצל סקאי. ספקטרום תופעות הלוואי של תרופות אלו הוא רחב והן שכיחות יחסית, לכן צריך ממש ללמוד איך להשתמש בהן כדי לצמצם את תופעות הלוואי.

 

סקאי החלה טיפול במסיטיניב ובמקביל מינון הפרדניזון הופחת בהדרגה (כי מסוכן לשלב מסיטניב עם מינון גבוה של פרדניזון). התגובה העורית הראשונית למסיטיניב היתה מדהימה עם נסיגה מהירה של רוב הלקויות בעור והעלמות של האריטמה והקשקשת. התגובה המשיכה להשתפר בהדרגה ב-4 החודשים הבאים עם רמיסיה כמעט מלאה בעור, ירידה של הלימפוציטים בדם ל-20 x 103/uL ולראשונה מזה זמן רב הפרווה התחילה לגדול ולהתעבות. בנוסף הבעלים שמה לב שהכלבה נהייתה הרבה יותר חיונית ופעילה ממה שהייתה בחודשים שקדמו לכך. לאחר 4 חודשים הופיעו שתי לקויות חדשות, עגולות ושטוחות בצוואר. במקביל הייתה ירידה בתיאבון שיוחסה לתופעת לוואי של המסיטיניב. הוחלט לא להפסיק טיפול וסקאי קיבלה פמוטידין ופראמין ללא שיפור משמעותי בתיאבון (אכלה עם צ'ופרים, שמרה על משקל גוף). ב-4 החודשים הבאים הייתה התקדמות איטית של המחלה בעור עם הופעת נגעים חדשים וגדילת הנגעים הקיימים. שאר העור נשאר תקין והפרווה המשיכה לגדול ולהתארך (תמונה 6).

 

 

Epitheliotropic lymphoma on masitinib

תמונה 6: סקאי מספר חודשים לאחר תחילת טיפול במסיטיניב. הפרווה צמחה והיא ארוכה וסמיכה.

 

 

באופן מפתיע ספירת הלימפוציטים בדם המשיכה לרדת עד שהגיעה לנורמה ( 2.53 x 103/uL) 6 חודשים לאחר תחילת הטיפול במסיטניב. נעשה ניסיון קצר להוסיף טיפול באינטרפרון אלפה שלא צלח (לא נצפתה תגובה וסקאי לא הרגישה טוב). 8 חודשים לאחר תחילת טיפול במסיטניב הוסף שוב טיפול בפרדניזון  ובציקלופוספמיד במינון מטרונומי ולהפתעתנו נצפתה נסיגה חלקית של הלקויות בעור. מינון הפרדניזון הורד בהדרגה והתגובה נשמרה במשך 3.5 חודשים כשאז המחלה שוב התחילה להתקדם בעור בקצב איטי. בכל התקופה סקאי הרגישה מצוין והתיאבון שלה מאוד עלה עם הטיפול בפרדניזון. לאחר חודש וחצי של התקדמות איטית של המחלה הפרדניזון הוחלף בדקסהמתזון, אך 9 ימים לאחר מכן סקאי אושפזה עם הקאות, מלנה ואנמיה קשה. היא אובחנה עם כיבים במערכת העיכול שיוחסו לדקסהמתזון וקיבלה טיפול תומך באשפוז עם נוזלים, מגיני קיבה ומנות דם. כל התרופות האחרות הופסקו מלבד מינון פיזיולוגי של פרדניזון. היא שוחררה לביתה לאחר 4 ימים והשתפרה בהדרגה. מספר ימים לאחר מכן חודש הטיפול במסיטניב, אך בערב של אותו יום הבעלים חזרו הביתה ומצאו את הכלבה גוססת. היא מתה בדרך למרכז החירום. לא בוצעה נתיחה שלאחר המוות ולכן סיבת המוות אינה ידועה.

 

לסיכום: סקאי חיה 15.5 חודשים מתחילת הטיפול ב-EL, מתוכם 14 חודשים על מסיטיניב. אין ספק שתרופה זו גרמה לתגובה מצוינת של המחלה ולמרות שהיא החלה לחזור לאחר 4 חודשי טיפול בלבד, הטיפול לא הופסק וגרם להתקדמות הרבה יותר איטית של המחלה בהשוואה לטיפול הכימותרפי - מה שאפשר לה לחיות עוד 10 חודשים נוספים באיכות חיים גבוהה עם המחלה. צורת תגובה כזו אינה אופיינית לכימותרפיה וכנראה ייחודית לתרופות הביולוגיות. אין ספק שהן לא יכולות לעזור לכולם כמו שהמסיטיניב עזרה לסקאי, אך יש לנו עוד הרבה מה ללמוד עליהן והן בהחלט מהוות אופציית טיפול נוספת לסוגי סרטן ספציפיים ובמקרים מסוימים אף מאוד אפקטיבית.